这么多年科普下，大家逐渐接受了一个观点：C反应蛋白(CRP)增高不等于细菌感染。

　　其理由很简单：尽管在统计学上，CRP越高则越可能是细菌感染；但这是一个概率上的可能性大小问题，而并非「是或非」(yes or no)的问 题。最终判断是否为细菌感染，还得依靠病史、体征。一言蔽之，CRP的帮助不大。

　　但有些特殊情况是必须依靠CRP。不管是否有症状，定期测CRP来筛查是否细菌、真菌感染。CRP一旦增高，立即影像学检查找寻感染灶，在必 要时应经验性使用抗菌治疗！

　　不对，这跟你平常科普的不一样呀。不是应该根据症状、体征等等来判断疾病吗？

　　注意普适性与特殊性

　　科普说的是绝大多数人，是普适状态。但这点不适合有免疫缺陷的人。比如，慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD)人。

　　CGD带来易感染倾向、炎症和肉芽肿形成。它是一种先天免疫缺陷性疾病。在过去叫「儿童期致命性肉芽肿疾病」，很少有病人活到10岁以上 。在今天规范诊疗下，平均存活已可超40岁。

　　CGD为细胞吞噬功能障碍疾病中的一种。吞噬功能障碍导致容易有细菌、真菌、奇生虫感染。但不影响对病毒的抵抗力。

　　一，慢性肉芽肿病常见吗？

　　在美国，CGD的发生率约为1/200,000例活产。该病主要累及男性，原因在于多数基因突变为X-连锁。欧美研究发现其发生率在不同种族和族 群间几乎相同。但中国没有相关流行病学调研数据。所以中国的发病情况是不清楚的。

　　经典的CGD病人因为反复感染而能在早期（2.5岁到3岁）被识别诊断。但不排除因医生不认识CGD而延迟诊断的可能性。同时，常染色体隐性 遗传CGD的症状相对较轻，因此相对易延迟诊断。

　　二，慢性肉芽肿病的发病机制？

　　吞噬细胞用NADPH氧化酶来产生活性氧。NADPH氧化酶复合体中任何一个亚单位缺失或功能失活（基因突变所致），都会引起CGD。

　　装配完整的NADPH氧化酶是一个5个蛋白的复合体。

• gp91phox：与细胞膜结合的二聚体之一。占了欧美CGD大部分（约65%-70%）。X-连锁。
• p22phox：与细胞膜结合的二聚体之一。占了欧美CGD不到5%。常染色体隐性遗传。
• p47phox：细胞质溶胶因子之一。占了欧美CGD的25%。
• p67phox：细胞质溶胶因子之一。占了欧美CGD不到5%。
• p40phox：细胞质溶胶因子之一。很少数。

　　中国CGD病人的病理机制特征不详。

　　三，慢性肉芽肿病的临床表现

　　CGD患者容易有细菌或真菌引起的反复或严重感染。可以带来：伤口愈合异常、易腹泻、易有感染性皮炎、易有结核感染（包括卡介苗接种后 易感染）。

　　还容易有各种器官的炎症性（肉芽肿）病变、生长迟缓、慢性肺疾病和自身免疫疾病。但却不易带来癌症。

　　炎症性（肉芽肿）病变可累及：

　　1，消化道：食管狭窄、胃出口梗阻、结肠炎。

　　2，泌尿系统：包括输尿管和尿道狭窄、膀胱肉芽肿和膀胱炎；

　　3，其他脏器：视网膜、肝脏、肺和骨。

　　体格检查见：肝肿大、脾肿大或淋巴结炎。

　　特殊表现：McLeod综合征。

　　编码Kell血细胞抗原系统的基因(XK)位于Xp21，非常靠近编码gp91phox的基因。这导致出现「相邻基因疾病」，即同时有X-连锁的CGD和 McLeod综合征。

　　McLeod综合征：棘红细胞增多症，以及红细胞Kell血型抗原表达水平较低或缺失[即Kell(-)]。这可能导致贫血、肌酸磷酸激酶升高，以及迟 发型周围和中枢神经系统表现。

　　所有X-连锁CGD患者都应该检测是否有Kell抗原。对于检测结果为阴性的患者，病历中应该记录这一信息且这些患者应佩戴医用识别佩饰说明 如果他们需要输血的话必须给予Kell(-)血液。

　　四，慢性肉芽肿病的易感染部位及形式：

• 　　肺炎：更常见细菌性肺炎，包括肺脓肿、脓胸和肺门淋巴结肿大。
• 　　脓肿(皮肤、组织和器官)：肛周/直肠周、肝脏、牙龈/口腔、胃肠、耳。
• 　　化脓性淋巴结炎
• 　　骨髓炎
• 　　菌血症/真菌血症
• 　　浅表皮肤感染(蜂窝织炎/脓疱疮)

　　五，慢性肉芽肿病的感染病原体：

　　来自美国的研究提示主要有：曲霉菌种、金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌群(假单胞菌属)、诺卡尔菌属。

　　在中国，卡介苗、结核杆菌、非结核分枝杆菌可能是主要的病原体之一。尤其是接种卡介苗后常见渗出性皮肤损害，但也可见全身播散性改 变。

　　六，如何诊断慢性肉芽肿病？

　　当发现孩子有反复或严重的细菌或真菌感染后，则应怀疑CGD；

　　当怀疑CGD时，可测试中性粒细胞功能。目前主要有2个检测：

　　1，二氢罗丹明123试验（Dihydrorhodamine 123 test ，DHR）：采用流式细胞分析法测试。可区分CGD携带者中吞噬细胞有氧化酶和没有氧 化酶的亚组，并可识别出gp91phox和p47phox的缺陷。还可定量分析严重或者不严重病人。该方法的敏感性和特异性都较高。

　　2，氮蓝四唑试验（Nitroblue tetrazolium test，NBT）：最早、最广为人知的CGD实验室检查。但易漏诊，且受操作者主观性影响较大。

　　进一步可免疫印迹法测特定蛋白来做确诊试验。当测到p47phox或p67phox蛋白即说明有相关病。但注意很难区分gp91phox缺陷和p22phox缺陷 。因为这两个蛋白表达是相互依赖的。测这两蛋白时往往提示同时缺失，但其真实情况未必如此。

　　基因检测可以协助预测未来风险度。因为编码gp91phox的基因(CYBB)有两种突变形式：

　　1，错义突变。即用一个错误的氨基酸取代了一个正确的氨基酸，但保留整个蛋白合成；

　　2，无义突变。即用一个终止密码子替换一个氨基酸导致蛋白截短，并通常没有蛋白合成。

　　无义突变导致DHR活性完全丧失，存活艰难。而错义突变往往还有轻微的DHR阳性，其存活情况更好。

　　七，如何治疗慢性肉芽肿病？

　　CGD的常规治疗包括如下内容：

• 　　1，针对感染的预防性治疗；
• 　　2，针对急性感染的治疗；
• 　　3，针对炎症性病变的治疗。

　　针对感染的预防性治疗可以减少了CGD死亡率。

　　针对感染的预防性治疗包括：

　　预防性抗微生物治疗、并联合免疫调节治疗。美国常用三联疗法：

• 　　抗细菌药：复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX）。基于TMP成分，5mg/(kg·d)。
• 　　抗真菌药：伊曲康唑口服溶液（溶液为最佳剂型）。采用5mg/kg，一日1次，最大剂量为200mg；
• 　　干扰素-γ进行免疫调节：IFN-γ(50μg/平方米），皮下注射，一周3次。但在感染急性期不应使用。该治疗在欧洲尚未被普遍推行。

　　因为不是体液免疫缺陷，预防性治疗时不应有免疫球蛋白注射。同时也应避免接种卡介苗。

　　针对急性感染的诊疗：

　　早期识别并治疗是关键。

• 　　1，明确的CGD病人应定期随访：红细胞沉降率或C反应蛋白。当显著升高则提示应寻找隐性感染灶。
• 　　2，一旦有炎症指标（CRP）增高，医生应积极查体、影像学检测（CT、MRI）等，从而明确是否有感染和感染灶。
• 　　3，在没有危及生命的感染时，我们应积极获取感染病原体资料，然后根据病原学数据来选择合理的抗菌治疗。在可能危及生命时，不宜等待 病原学结果；应立即予以经验性抗菌治疗；待病原学结果出来后再调整方案。

　　针对炎症性肉芽肿的治疗：

　　通常采用口服糖皮质激素治疗CGD炎症；采用硫唑嘌呤啶协助减量激素。柳氮磺吡啶对肠道炎症有益。其他药物可能也有益。比如粒细胞集落 刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、环孢素、沙利度胺、英夫利昔单抗等。

　　针对CGD的非常规治疗：

　　造血干细胞移植（HCT）是目前肯定的治愈疗法。但是，不进行移植也可对CGD患者进行很好的治疗。因此，是否进行HCT应参考：预后、是否 有供者可用、是否有条件进行移植，以及患者/家庭偏好。

　　基因治疗的临床试验进行中。结果有差异。尚未真正进入临床普遍采用。

　　八，生活上的注意事项

　　减少感染风险是关键。因此减少去有感染性疾病高风险地区、勤快洗手、保证洁净的食物、饮水等有益。家人里一旦确证CGD，应积极筛查， 从而避免接种卡介苗。

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